近年来，生物制造广泛应用在医疗健康、食品与农业、能源与工业等领域。“生物制造背后，是看不见、摸不着的酶在支撑。”国家级人才、湖北大学生命科学学院李爱涛教授介绍说：“P450酶被誉为‘万能生物催化剂’，能在常温、常压等温和条件下快速完成代谢和合成催化。”

  多年来，李爱涛教授团队对P450酶展开系统研究，突破传统化学合成高能耗、高污染的难题，建立了生物合成新途径，初步实现了产业化应用。

  让P450酶成为“超级酶”，怎么做到？

  一台台仪器昼夜运转，一排排设备中的微生物正悄然进行着“生物制造”的使命……。在李爱涛教授团队的实验室和主战场，他们以P450酶为“工具”，以微生物为“工厂”，开辟绿色制造新路径，将实验室的科研成果转化为服务国计民生的新质生产力。

  “P450酶极具工业价值，它虽万能，但还需进一步将其改造成更强大、更适应工业需求的‘超级酶’。”李爱涛说，近年来，该团队围绕“让P450酶成为‘超级酶’”这一任务，通过“定向进化”与“人工创制”双管齐下，赋予其新的能力。

  所谓“定向进化”，就是对天然P450酶基因进行随机突变，构建海量突变库，再通过严格的筛选优胜者。而“人工创制”则是，借助超级计算机，从头构建不存在的新酶，以精准执行预设的催化任务，赋予它新功能。

  “认识自然，才能改造自然。”李爱涛说，只有摸清酶的“脾气”，才能找到缺陷并定向优化。该团队使用高通量筛选和结构指导的理性设计与改造，创造性地将上述两种方法协同发力，将P450酶成功改造成“超级酶”，为工业应用扫清障碍。

  从实验室到万吨级尼龙生产线，怎么攻坚？

  尼龙66是应用最广泛的尼龙类型之一，冲锋衣、耐高温厨具、电器插座、汽车油箱盖……，从服装纤维到汽车关键部件，它出现在人们衣食住行的方方面面。

  “尼龙66传统生产方式依赖石油原料，高能耗、高污染、高成本等痛点制约着该产业可持续发展。开发生物基原料、绿色催化工艺和循环回收技术是未来主要趋势。”李爱涛介绍说，2017年，他一回国就瞄准尼龙66单体的绿色制造难题，组建科研团队，创造性地将8类酶“组装”成一条高效的微生物“细胞工厂”，实现尼龙66原料的生物法直接合成。

  然而，初期工作不是那么顺利。“就像集齐了所有汽车零件，却怎么也发动不了引擎。‘细胞工厂’组建好了，就是不工作。”李爱涛回忆说。

  面对8种酶“组装”的“细胞工厂”，反复测试、改造、替换每一个“零件”，进行无数次排查与优化。整整两年，团队都在想办法让“细胞工厂”工作起来。

  转机在2020年出现。经过700多个日日夜夜攻关，团队解决了一个个技术堵点，终于让“细胞工厂”工作起来了，一项创新的尼龙单体生物合成技术，创新尼龙单体己二酸合成策略就这样诞生了。该成果解决了行业存在80年的污染难题，推动了全球尼龙产业链绿色转型，潜在经济效益与环境价值难以估量。2021年，成果入选国家“十三五”科技创新成就展。

  这一突破性技术迅速吸引了一家大型企业的目光，双方展开深度合作。“经过持续的技术优化和工程放大，李爱涛教授团队生物合成己二酸产量水平，已处于国际领先地位，为化工行业绿色低碳转型，提供了有利技术支撑。”该企业负责人表示。

  走合成医药道路，怎么实现？

  关键中间体被称为药品“芯片”，用P450酶生物合成多种甾体药物的关键中间体，是李爱涛教授团队又一个攻克方向。

  甾体类药物是仅次于抗生素的第二大类药物，在临床被广泛应用于治疗心血管、淋巴性白血病、抗肿瘤等疾病。

  脱氢诺龙醋酸酯是合成多种重要甾体药物的关键中间体。李爱涛教授团队研发了一种简便、高效、低成本且环保的新方法，即通过对P450酶进行改造，获得高效的人工酶，并结合简单的化学脱水过程，首创了脱氢诺龙醋酸酯全新路线。“过去，用传统化学法合成脱氢诺龙醋酸酯，效率低、能耗高，还会产生大量废水。现在，我们采用的生物与化学相结合的方法，总产率高达 93%，且成本低、环保高效。”李爱涛介绍说。

  “李爱涛教授团队成功攻克了制约工业化应用的‘卡脖子’瓶颈，率先实现了甾体药物关键中间体的高效生物合成与规模化生产，在实现工业级应用转化方面处于国际领先水平。”企业负责人介绍。

  现如今，该团队基于甾体药物关键中间体开发的骨化二醇高端补钙产品，已惠及高端饲料行业。“骨化二醇的补钙效果是传统产品的3至5倍，生产成本降低20％，污染物排放减少70％。2019年，我们和某药企合作，耗时两年攻克骨化二醇高端补钙产品。2023年实现量产，建立了5000L规模的生产线。当前，产品正在申请欧盟许可，未来进军人类高端补钙市场。”李爱涛介绍。（贾玮楠、刘怀元）